Ewy

InPreg: Inflammation in Pregnancy

Anders Hagen Jarmund.

Høydepunkter er

Svangerskap

Svangerskap er jo ganske fantastisk. Men det er på mange måter den farligste perioden av livet vårt: omtrent ett av åtte svangerskap blir spontant avbrutt1, Men avhenger sterkt av mors alder: er mor over 45 år, er risikoen over 50%. . Denne teksten skal handle om svangerskap og immunsystemet. Av og til kan det bli spekulativt og ofte vil det være overfladisk. Ikke sjelden vil det forekomme feil. Ta gjerne kontakt om du har noen stilige ideer eller ser ting som må rettes opp.

Først etymologi. Ordet svanger ser ut til å komme fra vestgermask swangra- som betyr tung. Det er interessant, ettersom gravid kommer fra latin (gravidus) som er tynget eller belastet (naob.no). Ifølge The World bruker man i Russland ofte beremenaya som betyr byrde, da mer i retning straff. På malawi har de flere ord, men alle betyr syk, inkludert pakati som er "mellom liv og død". På kinesisk brukes youxi som betyr å ha lykke. Spansk embarazada er beslektet med engelske embarrassed

Et naturlig spørsmål er selvsagt; hvorfor svangerskap? Hvorfor ikke gjøre som fuglene eller fiskene: legge egg?

Mennesket er ganske unikt på flere måter. Når det kommer til morkaken, placenta, er mennesket et av ytterst få arter som har det som kalles ???. Morkakens historie er i seg selv interessant.

Reproduktiv immunologi

Pregnancy compensation hypothesis

En relativt ny artikkel2 foreslår at endringene i moderne reproduktiv atferd interagerer med de tilpasningene evolusjonen har gjort mellom kjønnene for at kvinner skal kunne bære fram barn "We hypothesize that, ancestrally, sex-specific immune modulation evolved to facilitate survival of the pregnant person in the presence of an invasive placenta and an immunologically challenging pregnancy" . Viktige observasjoner er at kvinner i industrialiserte land er mer utsatt for autoimmune sykdommer, mens menn har en økt relativ risiko for omtrent alle kreftformer som ikke er knyttet til reproduktive organer. Man ser visst en tendens til flere immunmarkører hos hunnen også i andre pattedyr. Og kvinner utvikler en sterkere antistoff-reaksjon ved vaksinering.

Hygiene-hypotesen Fravær av helminter og patogener i den moderne verdne forstyrrer immunomoduleringen i tidlige barneår kan kanskje forklare noe av økningen i autoimmunitet som observeres i industrialiserte land, men ikke kjønnsforskjellen.

Graviditet ligner på responsen til en kronisk helmint-infeksjon Dette er en påstand som må undersøkes. For eksempel har jo graviditeten lavere eosinofil-tall (se under) .

Lav immun-byrde i den moderne verden og god tilgang til kalorier gjør at den reproduktive kapasiteten egentlig burde ha økt mye. Dette, kombinert med færre graviditeter (som demper immunforsvaret), gjør at immunforsvaret hos kvinner er overaktivt. I tillegg har man derfor høyere baseline-nivå av hormoner som kan føre til en økt risiko for kreft i reproduktive organer. Østriol Produseres i hovedsak under graviditet beskytter mot reproduktiv kreft og demper autoimmune sykdommer.

Tabellen er basert på en figur fra Natri et al.2 (2019).

Før
Høy parasitt-/patogen-byrde: immunforsvaret er skiftet mot Th2 i utgangspunktet, lavere risiko for autoimmune sykdommer Lav parasitt-/patogen-byrde: økt risiko for autoimmune lidelser
Begrenset kalori-tilgang: Høy forekomst av stunting og wasting Ubegrenset kalori-tilgang: Overvekt og metabolske lidelser
Høy paritet: Kvinnene er enten gravide eller ammende mesteparten av sin reproduktive alder Lav paritet: Kvinner bruker mer tid som ikke-gravid med menstruasjonssyklusen gående, få graviditeter og kortere perioder med amenorrhea på grunn av amming
Lav mengde reproduktive hormoner: redusert risiko for kreft i reproduktive organer Økt mengde reproduktive hormoner: økt risiko for kreft i reproduktive organer

X- og Y-kromosomene er ganske forskjellige. Kvinner har X-inaktivering, men opp mot 30% av genene på det stilnede kromosomet slipper unna, og det ser ut til å være en viss variasjon mellom individer og vev. Hos XXY-menn (Klinefelter) ser man økt mengde immunoglobuliner og flere celler fra det adaptive immunforsvaret - og har økt risiko for autoimmune sykdommer. X-kvinner (Turner) har derimot mindre immunoglobuliner og færre celler fra adaptivt immunforsvar, men økt forekomst av autoimmune sykdommer enn XX-kvinner, og særlig økt forekomst av de autoimmune sykdommene man ofte ser hos menn.

Vi ser en økning av forekomst av ca. thyroidea blant kvinner. Det kan skyldes as throidea egentlig er stilt inn på hyppige graviditeter, og når dette ikke forekommer, så brukes ikke all kapasiteten og den blir mer sårbar for kreftutvikling.

Kommentar 1. Men ting er jo ikke så rett fram. Før jordbruksamfunnet kunne man ikke ha flere barn enn man kunne bære med seg, det vil si ofte begrenset til ett barn hvert tredje eller fjerde år3 (p. 101):

En jeger og sanker-mor som bytter leir, kan bare bære ett barn sammen med de få eiendelene sine. Hun kan ikke bære fram et nytt barn før den forrige smårollingen kan gå raskt nok til å holde følge med stammen uten å sinke den. I praksis sørger nomadiske jeger og sanker-folk for at det går omtrent fire år mellom barna ved hjelp av naturlig prevensjon (amming), seksuell avholdenhet, spedbarnsdrap og abort. [...] Fødselsintervallet blant mange jordbruksfolk er rundt to år[.]

Diamond nevner også at sterilisering av guttebarn ble brukt i en del samfunn som redskap for å begrense befolkningstallet. Så en del metoder gikk på å hindre graviditet. Uansett, hvert fjerde år gjennom 20-25 reproduktive år gir 5-6 barn, som er høyere enn snittet i dag, men samtidig ikke veldig høyt.

Men er dette relevant kritikk? Tilpasningen av immunforsvaret må jo nesten ha skjedd over en helt annen tidsskala enn det det er snakk om her.

Kommentar 2. Mennesket er jo ikke i særlig grad utviklet til å fullt ut benytte den reproduktive kapasiteten. Eggløsningen er for eksempel skjult, i motsetning til hos mange andre arter. Dette er en diskusjon som må utvides etterhvert. Man kan jo tenke seg at det er ulike grunner til at det må være sånn. Immunologisk tilpasning til partner for eksempel.

Kommentar 3. Denne hypotesen bør jo være enkel å sjekke ved å se på korrelasjoner mellom autoimmune sykdommer og paritet? Et kjapt søk tyder på at det ihvertfall ikke er rett fram. En studie med nesten 5000 deltakere4: "Although we initially observed a strong association between parity and thyroid autoimmunity, after controlling for age and other variables, we were unable to identify an association". En review5 sier at en dansk studie fant at å ha født minst ett barn økte risikoen for SLE, og at gjentatte spontanaborter også øker risiko for SLE. De konkluderer med at "Because of their inconsistency, the currently available data do not provide convincing evidence that parity provides an explanation for the female predominance in SLE, MS, RA and other autoimmune diseases".

Kommentar 4. Dette er kuriosa og ikke faglig relevant. Men en ekstremvariant man kan se for seg er beskrevet i den futuristiske og tankevekkende novellen Three Worlds Collide av Eliezer Yudkowsky. Her kommer mennesker i kontakt med romvesen som hadde spising av spedbarn sentralt i sin kultur. Bakgrunnen var ressursknapphet, og fordi dette var såpass traumatisk i begynnelsen for denne arten, måtte alle bli med og det ble etterhvert selve definisjonen på rettferdighet, og ettersom alle egentlig ville snike seg unna ble dette derfor ble straffet hardt ved at individet ble drept. Evolusjonspsykologisk var det derfor en drift mot dem som underkastet seg dette. Hva gjør mennesker i møte med noe sånt? Kan vi befri barna? Kan vi dømme noen med en så annerledes bakgrunn med basis i vår egen moral og etikk?

Antikonseptiva

Den utbredte bruken av antikonseptiva er spennende fordi det er et relativt nye legemiddel, i Norge innført på 60-tallet. For kombinasjonspiller ser det ut som om de kan ha en pro-inflammatorisk effekt6. Man måler økt nivå av CRP og en rekke cytokiner.

Cross-sectional associations of the use of combined oral contraceptive pills and
progestin-only contraceptives with 37 cytokines

COCP er kombinasjonspiller og POC rene progesteron-piller. Fra Wang et al.6

Regulering av svangerskapet

En studie Dessverre alt for liten; kun 31 kvinner. Prøver tatt i intervallene uke 7-14, 15-20 og 24-32. fant at proteiner relatert til JAK-STAT-signallering, og da særlig STAT5-signallering i naive CD4+-T-celler, kunne brukes til å predikere til gestasjonsalder7.I tillegg fant man at glypican-3, CSH1/2, granuliner, prolaktin, alfa-føtoprotein, CSF1R, RET og PIGR kunne utgjøre en relativt god modell for å si når en blodprøve var tatt. JAK-STAT er knyttet til immunsystemet, her vist for CD4+-T-celler8:

Signalveier i CD4+-T-celler

En studie9 har rapportert at forholdet mellom IL-6 og IL-1Ra er viktig, hvor en økning av begge to ser ut til å øke risikoen for prematur fødsel.

Oversikt over cytokiner

Ifølge Janeway er de sentrale cytokinene for CD4+-T-celle-differensiering som følger

  • IFN-g + IL-12 -> Th1
  • IL-4 -> Th2
  • IL-6 + IL-23 -> Th17
  • IL-6 -> Tfh
  • IL-2 -> Treg

I tillegg vil Th2-celler produsere IL-4 som hemmer både differensering til Th1- og til Th17-celler. På samme måte så vil Th1-celler produsere IFN-g som hemmer differensiering til Th2- og Th17-celler. Treg-celler lager TGF-b som hemmer differensiering til Th1 og Th2. Alle T-celler kan produsere IL-10 som får makrofager og dendritiske celler til å produsere mindre IL-12, IL-4 og IL-23 slik at det blir mindre Th1, Th2 og Th17.

Ulike paradigmer har blitt foreslått for å beskrive hva som foregår i svangerskapet. Et eksempel er Th17/Treg-paradigmet10.

Illustrative scheme of naive T cell differentiation into T helper type 1 (Th1), Th2, Th17 or regulatory T (Treg) cells, depending on the cytokine profile. Interleukin-12 (IL-12) and interferon-c (IFN-c) stimulated naive T cells differentiate to Th1 cells. These cells express IFN-c and tumour necrosis factor-a (TNF-a), and are responsible for intracellular parasite clearance and allergy conditions. IL-4 stimulated naive T cells induce a Th2 response. Th2 cells express IL-4, IL-5, IL-6 and IL-13, and are responsible for clearance of extracellular parasites. Transforming growth factor-b (TGF-b) stimulated naive T cells induce a Treg response. Treg cells express TGF-b and IL-10 and are responsible for tolerance and pregnancy success. These three cell types express one cytokine responsible for its induction, in a positive feedback mechanism. TGF-b and IL-6 stimulated naive T cells induce a Th17 response. Th17 cells express IL-17, IL-21 and IL-22 and are responsible for autoimmunity and pregnancy loss. Th17 cells do not present a positive feedback mechanism, but IFN-c or IL-4 can inhibit the differentiation from naive T cells to Th17. Moreover, IL-6 and IL-12 inhibit Treg and Th2 cells, respectively.

Fra Figueiredo og Schumacher10

De foreslår at ubalanse mellom Th17 og Treg fører til svangerskapsproblematikk:

Illustrative description of the T helper type 17 (Th17)/regulatory T (Treg) balance in (a) pregnancy complications and autoimmunity and (b) a healthy pregnancy and self tolerance. Abbreviations: MS, multiple sclerosis, PE, pre-eclampsia, PTB, preterm birth; RA, rheumatoid arthritis; SLE, systemic lupus erythemsatosus; URPL, unexpected recurrent pregnancy loss.

Fra Figueiredo og Schumacher10

Basic fibroblast growth factor

Kalles også FGF-b, bFGF, FGF-2 eller FGF-β.Viktig for celle-proliferasjon, men også angiogenese i sårheling. Kardioprotekitv effekt ved infarkt. Lav bFGF assosiert med angst,

En del ligger i ECM og basalmembran rundt blodkar. Lages og slippes ut av adipocytter, så korrelert med BMI.

Eotaxin

Eotaxin er et kjemokin som primært tiltrekker seg eosinofile granulocytter Eosinofile er særlig viktig i forsvaret mot flercellede parasitter, men også involvert i allergi og astma. Utgjør normalt bare en liten andel av immuncellene i perifert blod og oppholder seg primært i vev. . En gammel studie11 (1958) rapporterer eosinopeni i uke 10, men også et brått fall dagen før fødsel. Andre har rapportert om stabile eosinofil-tall12, men det ser ut til at det er redusert under graviditet og man derfor har en fysiologisk eosinopeni (her rapporteres det om nadir rundt fødsel)13.

Celletype Cytokinklasse Cytokiner
Eosinofile Inflammatorisk IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, TNF-a
Eosinofile Vekstfaktor TGF-b, VEGF, PDGF

Tre cyokiner omtales som "eosinopoietiner" og er viktige for eosinofil-utvikling: IL-3, IL-5, og GM-CSF, med vekt på IL-5 soms timulerer til utslipp av eosinofile fra ryggmarg og til perifert blod12. Eotaxin er også viktig for å få de eosinofile inn i mucosa og svinger gjennom menstruasjonssyklus. Musestudier tyder på IL-5 ikke er viktig for timing av fødsel. Man tror MBP Major basic protein. Viktig i forsvaret mot helminter og bakterier, induserer degranulering hos mastceller og basofile. Økte nivåer hos gravide. Interagerer med PAPPA kan være involvert i fødsel. Man har sett akkumulering i interstitielle trofoblaster.

Man har også sett at proMBP binder angiotensinogen i serum Angiotensin er viktig for (høyt) blodtrykk. Kan man tenke seg at økt mengde eosinofile gir økt mengde proMBP gir redusert mengde angiotensin gir lavere blodtrykk?

Men eosinofile er også involvert i vevsremodellering , og produserer jo vekstfaktorer. Så vi kan også tenke oss at en akkumulering i uterus i tiden fram mot fødsel gjør at det perifere blodet tømmes (=eosinopeni) og man er klar for å reparere vevet så fort som mulig? Men ihvertfall én musestudie ser ut til å vise minimal endring i eosinofil-tall i decidua ved fødsel14. Når det er sagt, så viser en studie på mennesker at det ikke er korrelasjon mellom eosinofil-tallet i perifert blod og EDN i urin i tredje semester og heller ikke fem dager etter keisersnitt15. Det betyr at vevs-eosinofile må stå for degranuleringen, deriblant de i uterus. De spekulerer i om degranuleringen har betydning for produksjonen av prostaglandinet PGD2 eller for sårheling. En mulighet de holder åpen, er at det er kirurgi på en gravid uterus fører til økt degranulering. De siterer studier som oppgir akkumulering av eosinofile i uterus gjennom svangerskapet og at eotaxin har en rolle for denne akkumulasjonen.

Har ikke rukket å sjekke dem ut ennå, men det er disse tre: 16, 17, 18

Østradiol ser ut til å øke fra trimester til trimester19. Har foreløpig ikke funnet gode kilder på det, men om eotaxin oppreguleres av østrogener, er det kanskje naturlig å anta at dette også kan forklare en ev. økning i eotaxin sent i svangerskapet?

Økt eotaxin ved SGA20.

G-CSF

Cytokin Størrelse (#AA) og form Produseres av Effekt Effekt av knock-out
G-CSF (CSF-3) 174, monomer (kan fungere som dimer) Fibroblaster, monocytter Stimulerer utvikling og differensiering av nøytrofile G-CSF, G-CSFR: defekt nøytrofil-produksjon og -mobilisering

Fra Janeway's Immunobiology.

Redusert G-CSF ved SGA20.

GM-CSF

Cytokin Størrelse (#AA) og form Produseres av Effekt Effekt av knock-out
GM-CSF (CSF-2) 127, monomer (kan fungere som dimer) Makrofager, T-celler Stimulerer vekst og differensiering av myelomonocytt-rekken og særlig dendritiske celler GM-CSF, GM-CSFR: Pulmonal-alveolær-proteinose

Fra Janeway's Immunobiology.

Interleukin-1b

Cytokin Størrelse (#AA) og form Produseres av Effekt Effekt av knock-out
IL-1b 153, monomer Makrofager, epitelceller Feber, T-celle-/makrofag-aktivering IL-1b: hemmet akutt-G21-fase-respons

Fra Janeway's Immunobiology.

Interleukin-1ra

Cytokin Størrelse (#AA) og form Produseres av Effekt Effekt av knock-out
IL-1ra 152, monomer Monocytter, makrofager, nøytrofile, hepatocytter Antagonist til IL-1 (binder reseptor uten å aktivere) IL-1ra: redusert kroppsmasse, økt sensitivitet for endotoksiner (septisk sjokk)

Fra Janeway's Immunobiology.

Interleukin-2

Cytokin Størrelse (#AA) og form Produseres av Effekt Effekt av knock-out
IL-2 (T-celle-vekstfaktor) 133, monomer T-celler Treg-vedlikehold og -fungering, T-celle-proliferasjon og -differensiering IL-2: deregulert T-celle-proliferering, kolitt. IL-2Ra: Ufullstendig T-celle-utvikling, autoimmunitet. IL-2Rb: Økt T-celle-autoimmunitet. IL-2Rgc: Alvorlig, kombinert immunsvikt

Fra Janeway's Immunobiology.

IL-4 og IL-13

Cytokin Størrelse (#AA) og form Produseres av Effekt Effekt av knock-out
IL-4 (BCGF-1, BSF-1) 129, monomer T-celler, ILC2, mastceller B-celle-aktivering, IgE-skift, induserer differensiering mot Th2-celler IL-4: Redusert IgE-syntese
IL-13 (p600) 132, monomer T-celler, ILC2 B-celle-vekst og -differensiering, inhiberer makrofagenes produksjon av pro-inflammatoriske cytokiner, hemmer Th1-celler, induserer allergi og astma IL-13: Defekt regulering av isotyp-spesifikke responser

Fra Janeway's Immunobiology.

IL-13 deler en subenhet med IL-4, derfor tas de felles. Begge sørger for skift mot Th2.

I en studie har man rapportert at økt IL-13 hos mor kunne si noe om hyperaktivitet/konsentrasjonsvansker hos barnet ved åtte år21, For the first time, we identified increased gestational and cord blood IL-13 as risk factors for the development of behavioral difficulties at a later age . Atopi hos mor var assosiert med høyere IL-13, men man fant ingen assosiasjon med astma. En annen studie rapporterte at ratioen IFN-g/IL-13 kunne si noe om astma-risiko hos barnet, men kun der mor ikke hadde astma selv22. Litt i samme gate har man sett at økt IL-13 (og IL-5 og -6) gir økt risiko for kløe hos spedbarnet23. Man sjekket også mormelken, men denne hadde ikke effekt på kløen.

Mer interessant er det at IL-13 (og IFN-g) ser ut til å være assosiert med SGA24. Studien så imidlertid på blodprøver fra før svangerskapet. Lave verdier for IL-13 og IFN-g før svangerskapet gav begge økt risiko for SGA. I diskusjonen tar man opp flere interessante ting. IL-13 interagerer med TGF-b, MCP-1 og TIMP2. Barn født SGA har økt risiko for astma. Andre har funnet at redusert IL-13 under svangerskapet også er relatert til SGA20.

En annen studie fant at mors Th2-cytokin-status (IL-4, -5, -13) kunne si noe om barnets overvekt tre år fram i tid25. Økt IL-13 hos mor betydde lavere BMI hos barnet (særlig hvis mor ikke hadde atopi).

Angst og depresjon hos gravide/mødre ser også ut til å ha en assosiasjon med økt IL-1326. Studier på deprimerte har funnet økt IL-13 According to the current literature, it seems that peripheral levels of interleukin (IL)-6, IL-10, IL-12, IL-13, and tumor necrosis factor (TNF)-a are elevated and that interferon (IFN)-g levels are lower in patients with depression compared to healthy controls. However, the overlap of cytokine values between acutely depressed patients, remitted and recovered patients and healthy controls is considerable. utenfor graviditet27.

Spørsmålet som da oppstår: er depresjon hos mor forenlig med mindre risiko for SGA, som vi forventer dersom IL-13 er viktig for begge deler? Svaret på det er tja. Ihvertfall én review28 mener at depresjon øker risikoen for preterm-fødsel og SGA, og muligens LBW, mens noen relativt store studier ikke finner noen sammenheng når man justerer for sykehusoppfølging og røyking29. Mange mulige forklaringer på det selvsagt. Depresjon kan jo f.eks. medføre feilernæring som sikkert fører til redusert vekt av barnet. Kan vi tenke oss at IL-13 er med på å dempe denne effekten, sånn at uten økt IL-13 så ville fødselsvekten vært enda lavere?

Noen har funnet en sammenheng mellom IL-13 (og IL-2, IL-10, IL-12) og søvnkvalitet og slitenhet midt i svangerskapet, hvor forholdet var mer som en U, med lavest IL-13 for de med best og dårligst skår30. Dette er samme gruppe som Karlsson et al.26 ovenfor.

Hva så med IL-4? IL-4 er viktig for differensiering av Th0-celler til Th2 (via positiv feedback-loop), samt at noe av effekten ser ut til å handle om hemming av IL-12-produksjon31. I tillegg viktig for Treg-celler, ikke bare Th2. Induserer IgE-skifte, og utvikling av B-celle til plasmacelle. Har en rolle i vevsreparasjon også, gjør at makrofager aktiveres mot M2 og ikke M1, slik at de sørger for reparasjon. Det siste skjer særlig i samarbeid med IL-10 og TGF-b. En muse-studie fant at graviditeten så ut til å gå greit uten IL-4 og IL-10, men man så ikke på eventuelle utviklingskonsekvenser hos barnet32. Progesteron øker IL-4-nivået, og er også med på å hemme Th1-respons31.

For lite IL-4 ser ut til å være assosiert med gjentatte spontanaborter, SGA og infertilitet31. Lav IL-4 i andre trimester er assosiert med lengre søvn-latens33.

En studie på cellenivå fant at om man stimulerte blod fra mor med antigener fra far, så var IL-4-responsen større i andre og tredje trimester34. Det har blitt rapportert om økt IL-4 midt i graviditeten35. Men de fleste melder om uendrede nivåer (???).

Pattern of IL-4 and TNF a in normal and preeclamptic pregnancy. T helper cytokines were higher in preeclamptic than normotensive in the 3 trimesters of pregnancy (p<0.01). b. IL-4 and TNF a in labor, and early puerperium in normal and preeclamptic pregnancies. Both cytokines serum levels were higher in preeclamptic than normotensive women (p<0.05)

Fra Omu et al.35

Fra Omu et al.35

IL-9

Cytokin Størrelse (#AA) og form Produseres av Effekt Effekt av knock-out
IL-9 (BCGF-1, BSF-1) 125, monomer T-celler Forsterker aktiviteten til mast-celler, stimulerer Th2- og ILC2-celler Defekt i mast-celle-ekspansjon

Fra Janeway's Immunobiology.

IL-9 produseres av CD4+-T-celler, Th9-celler. Har en virkning på hematopoiete celler, og stimulerer generelt til celleproliferasjon og hemmer apoptose. Ser ut til å ha en sammenheng med bronkal hypsersensitivitet ved astma. Er en del av Th2-responsen.

Jeg klarer ikke finne så mye info om IL-9 i graviditeten. En studie fant at det var veldig mye IL-9 i uterus hos ikke-gravide (NP) mus36, Unexpectedly, IL-9 was the major cytokine in NP uterus, and was maintained at high levels during pregnancy both in uterus and placenta . Det er flere poenger i denne studien som er av interesse. For å sitere noen av høydepunktene

  1. In the non-pregnant uterus, HGC are mostly composed of eosinophils and they undergo a sharp decline early during pregnancy, with a parallel high local expansion of myeloid cells, NK cell and T cells, granulocytes (neutrophils), B and NKT cells
  2. in striking contrast compared to the uterus, the placenta during a syngeneic gestation Om jeg har forstått det riktig, så avler man fram hanner og hunner som er genetisk veldig like. Sammen vil disse føre til syngeneiske svangerskap, mens om man bruker hanner avlet fram på en annen måte, så blir det allogeneisk. , harbours a majority of granulocytes (neutrophils), myeloid Gr-1+ cells including monocytes, and B cells
  3. a comparison of a syngeneic versus an allogeneic gestation reveals no major modifications in the leukocyte distributions in each organ, except in placenta where we measured a significant decline in frequency and numbers of monocytes and myeloid CD11c+ cells
  4. the up to now unreported presence of high quantities of IL-9 in NP, and pregnant uterus and placenta, in larger amounts than the previously described IL-10
  5. the presence of high quantities of CXCL1, and CCL3 CCL3 er et annet navn på MIP-1 and CXCL10 CXCL10 er et annet navn på IP-10 in placental leukocytes
  6. a huge increase in uterine IL-1a and a significant decrease in uterine G-CSF and GM-CSF both in syngeneic and allogeneic pregnancies
  7. a significant decrease in placental pro-inflammatory chemokines CXCL10 and CCL2 CCL2 er et annet navn på MCP-1 in allogeneic compared to syngeneic crosses.

De spekulerer i om IL-9 har en rolle ved å regulere Treg-celler eller kanskje beskytte mot parasitter eller mot sjokk utløst av Gram-negative bakterier.

Interleukin-15

IL-15 ligner i struktur på IL-2, og slippes særlig ut av mononukleære fagocytter ved virusinfeksjon. Dette fører til proliferasjon av NK-celler. Den strukturelle likheten med IL-2 gjør at de kan binde noen av de samme reseptorene og nedregulere hverandres aktivitet. Skjelettmuskulatur skiller ut IL-15 ved ulike former for aktivitet og er da ganske viktig for visceral fett-reduksjon.

Se på 37 når jeg får tid

Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1)

Kalles også CCL2. Produseres av monocytter, makrofager og dendritiske celler. CCL2-genet induseres av PDGF. Tiltrekker seg monocytter og basofile, men ikke eosinofile og nøytrofile.

I en dyrestudie38 fant man økte MCP-1-nivåer tidlig i graviditeten og mente det handlet om å få leukocytter til uterus hvor de kunne produsere vekstfaktorer og annet for å gjøre vevet godt egnet for å etablere den påstartede graviditeten. Hos mus fant man at MCP-1 ble skilt ut fra skadet vev hos mor (overfladiske sår), at dette tiltrakk seg FMCs (Foetal microchimeric cells) og at dette førte til raskere sårheling via neovaskularisering39. Det er imidlertid bare en subpopulasjon av FMCs som uttrykker Ccr2 og tiltrekkes av CCL2.

Injeksjoner med CCL2 gav raskere og bedre sårheling hos mor, sannsynligvis grunnet en tilstrømming av føtale celler. Fra Castela et al.

Injeksjoner med CCL2 gav raskere og bedre sårheling hos mor, sannsynligvis grunnet en tilstrømming av føtale celler. Fra Castela et al.39

I et abstract40 beskrives en korrelasjon mellom MCP-1 og TNF-a. Man fant korrelasjon mellom MCP-1 og placentavekt, og BMI. Man konkluderte med en mulig sammenheng mellom MCP-1 og tidlig fødsel, samt at MCP-1 kanskje er med på å regulere TNF-a-produksjoner (økt ved preeklampsi). Men det kan også være andre veien, at TNF-a er med på å oppregulere MCP-1. En dyrestudie41 tyder på at MCP-1 og TNF-a kan interagere og bidra til vascular inflammation and endothelial dysfunction i koronarkar ved diabetes. Det er selvsagt et naturlig spørsmål om samme effekt er tilstede ved preeklampsi.

En rottestudie fant at injeksjon av etanol hos mor gav oppregulering av CCL2 og Ccr2 på nevron, og at injeksjon av CCL2 gav samme atferdsendringer som etanolen42. Effekten var særlig sterk hos hunn-foster. De konkluderer med at CCL2 er en mediator mellom etanolinntak hos mor og den ev. påvirkede atferden hos avkommet.

Hos mennesker har man funnet at andelen MCP-1-uttrykkende monocytter går ned under graviditeten, men øker igjen like før fødsel43.

MCP-1 er også tilsynelatende økt i decidua ved PE44.

Redusert MCP-1 ved SGA20.

MIP-1a/-1b

MIP-1 (macrophage inflammatory protein) er satt sammen av to komponenter: alfa (CCL3) og beta (CCL4). MIP-1 er et pyrogen som kan sette i gang minst like høy, monofasisk feber som TNF-a og IL-1, men denne feberen dempes ikke av cyclooxygenase. MIP-1b tiltrekker seg NK-celler, monocytter og andre immunceller, inklusert eosinofile. CD8+-T-celler kan produsere MIP-1b og med det undertrykke en HIV-infeksjon. I tillegg til T-celler, produseres MIP-1b av nøytrofile, monocytter, B-celler, fibroblaster, endotel- ogepitel-celler.

I fostervann har man funnet økt mengde MIP-1a ved fødsel, så sannsynligvis involvert i termin-fødsel samt ved infeksjonsutløst pretermfødsel45. MIP-1a er også knyttet til økt inflammasjon og beinremodellering (mer presist: stimulerer osteoklaster og nedbryting av bein)46.

En studie med IVF viste at å gi endometriet en liten skade, ble det bedre forberedt for implantering47. Høy MIP-1b antydet høy sannsynlighet for implantasjon Most exciting is the identification of MIP-1B as a potential bio-marker for predicting implantation competence in patients with repeated implantation failures . Man fant også at MIP-1b var sterkt korrelert med TNF-a.

Videre øker antall og andel CD4+-nTregs (natural Treg-cells, regulerer CD4+-T-celler) i svangerskapet, med en faktor 2-348. Sannsynligvis er MIP-1b viktig for å få disse til å ta bolig i uterus og utøve sin regulerende og dempende funksjon der. Få nTreg-celler i uterus er assosiert med spontanaborter. Men mot slutten av svangerskapet blir den immunosuppressive effekten til nTreg-cellene mindre viktig.

MIP-1a var økt hos kvinner med SGA, og MIP-1b litt redusert (men ikke signifikant)20.

Platelet-derived growth factor

PDGF er satt sammen av subenheter og det finnes fem varianter: PDGF-AA, PDGF-AB, PDGF-BB, PDGF-CC og PDGF-DD, men PDGF-DD uttrykkes ikke på blodplater. De tre første (AA, AB, BB) slippes ut når blodplater aktiveres49. In vitro fant man at man måtte ha ganske høye verdier av PDGF-AA/-BB for å få kjemotakse, høyere enn verdiene man normalt måler i plasma.

Hvilke celler tiltrekkes? Mesenchymale; fibroblaster, glia-celler, osteoblaster, glatte muskelceller. Makrofager kan også produsere PDGF.

Øker sårheling og brukes klinisk Kan ikke se at gelen er tilgjengelig i Norge, men salgsnavn Regranex og generisk navn becaplermin , men også involvert i embryo-utvikling50.

En studie fant at hvis man hentet ut T-celler og tilsatte PDGF-BB (de andre variantene fungerte også, men BB var mest effektiv), så hemmet man produksjonen av IL-4, IL-5 og IFN-g, mens IL-2-produksjonen ble økt51. Men T-cellene mistet litt sensitiviteten til PDGF etterhvert (snakk om et døgn).

Man har også satt PDGF i sammenheng med svangerskapshypertensjon og relaterte lidelser, samt aterose52. Dette fordi PDGF er relatert til aterosklerose (på grunn av sin virkning på glatte muskelceller), og akutt aterose i placenta har blitt assosiert med svangerskapshypertensjon. Både serum-, decidua- og placenta-nivåer av PDGF var økt ved svangerskapshypertensjon.

TNF-a

Overvekt

Flere studier har sett på hvordan overvekt påvirker inflammasjon under graviditeten, men det er foreløpig ikke noe konsensus53,54.

Cytokiner og barrierer

Sentrale spørsmål:

  • Krysser cytokiner placenta?
  • Krysser cytokiner blod-hjerne-barrieren?

Placenta som barriere

Har så langt ikke funnet noen god review. Noe oppsummeres av Rakers et al55. Egentlig ser det ikke ut til å være veldig godt studert. Et annet viktig poeng er at direkte transport ikke er den eneste måten at maternelle cytokiner kan påvirke fosterets cytokiner; f. eks. kan mors cytokiner få placenta til å produsere egne cytokiner.

Cytokin Retning Funn
IL-1a Mor -> Foster Nei (clearance 0.001)56
IL-1b Mor -> Foster Nei (rotte)57, Nei (menneske)58
IL-1Ra Mor -> Foster Nei (rotte, økt transport med LPS)57
TNF-a Mor -> Foster Nei (clearance 0.001)56,58
IL-6 Mor -> Foster Ja (clearance 0.30)56, Nei58
IL-1a Foster -> Mor Nei (clearance 0.001)56
IL-1b Foster -> Mor Nei58
TNF-a Foster -> Mor Uavklart56,58
IL-6 Foster -> Mor Ja (clearance 0.23)56, Nei58
IL-4 Mor -> Foster Nei (mus)59
IL-13 Mor -> Foster Nei (mus)59

Når det gjelder IL-6, så kommenterer Aaltonen et al.58 om studien til Zaretsky et al.56 at

Zaretsky et al suggested a bidirectional transfer of IL-6 across the placenta. There are, however, a few points in their methods and conclusions that can be re-evaluated. For the first 60 minutes of their perfusion, they used open circulation, where the perfusate passes placenta only once, and from 60 to 120 minutes the system was changed to closed circulation, in which the perfusate is recirculated from the vein back to the artery of the same side of the placenta. If one compares their results from the open perfusion to ours, they are virtually identical. Only when closed circulation is used do IL-6 concentrations start to rise. This result can be interpreted in 2 different ways. One can conclude, like Zaretsky et al that there is a transport of IL-6 to the other side of a placenta that can be detected after a 1-hour perfusion. Our results, however, do not agree with this interpretation. On the other hand, the use of closed circulation may bias the results. This is because in closed circulation, the content of the perfusate changes after each cycle in the placenta. This is due to the system's not allowing the end-products of metabolic processes and excretory products to be cleared. This leads to the accumulation of substances released from the placenta during perfusion, including IL-6. In turn, these may induce a placenta to produce or release even more IL-6, with the amount increasing with every cycle. The difference between the results obtained by Zaretsky et al and by us can be explained by the use of a different method in perfusate circulation.

De kommenterer også at denne studien er på termin-placenta, og ikke nødvendigvis sier noe om placenta tidligere i svangerskapet58.

Blod-hjerne-barrieren

Betydning av inflammatorisk aktivitet

Som antydet ovenfor så har cytokiner og inflammatoriske signaler mange ulike oppgaver. Men å si at noe for eksempel er relatert til fødsel er tross alt ikke det samme som å si hva de gjør. Hvilke prosesser er det egentlig som ligger under?

Et viktig spørsmål når det gjelder fødsel, er om den inflammatoriske aktiviteten vi observerer i uterus og omegn er årsak eller følge. Enkelte mener det først og fremst er en konsekvens60. In vitro har man observert at pro-inflammatoriske cytokiner kan få celler i myometriet til å kontrahere sterkere Inflammatory cytokines, bacterial lipopolysaccharide (LPS) and monocytes themselves can increase myometrial cell contractions, the first through increased prostaglandin synthesis and the second through a direct effect on ROCK activity , og at effekten kan oppheves av progesteron. Det er foreslått to veier som setter i gang den fødselsassosierte inflammasjonen, begge med noe eksperimentell støtte:

  • Surfactant protein A (SP-A) fra fosterets (modne) lunger aktiverer NF-kB.
  • Mekanisk stress aktiverer pro-inflammatoriske transkripsjonsfaktorer som NFκB og AP-1

Singh et al.60 fant imidlertid tegn på at inflammasjonen er sekundær og bare tilstede godt inn i fødselen, ikke før det setter i gang.

En review beskriver fire klokker som tikker og går for å sikre at fødselen settes riktig i gang61. Disse fire er

  1. The endocrine clock
  2. Fetal membrane clock
  3. The decidual clock
  4. Myometrial clock

Disse klokkene virker sannsynligvis sammen, og inflammatoriske signaler kan være bindeleddet mellom dem.

Proposed system of multiple biological clocks and alarms to optimize the duration of pregnancy. During pregnancy, at least four such timing mechanisms exist and these can operate in parallel or in series. Neuroendocrine fetal hormones and placental factors, particularly those modulating cortisol productions, have been classically invoked and are reviewed under ‘The endocrine clock’. The novel concept of natural fetal membrane cell senescence is developed under ‘Fetal membrane clock: a source of parturition signals’, where several testable, amnion-derived sterile inflammatory mediators are proposed. The decidual clock serves at the critical vascular feto–maternal interface (The decidual clock: inflammation and senescence). Ultimately, the myometrium becomes progesterone resistant and is activated to generate coordinated, forceful contractions, leading to fetal expulsion (Myometrial clock: progesterone and inflammation). Oxidative, nitrosative, folded-protein and ER stress pathways (Myometrial stretch inputs and activation of parturition) also contribute to the molecular regulation of labor onset. Finally, redundancy and synergy provide assurance against prolonged pregnancy duration, whereas premature activation of one or more pathways can trigger early delivery. Understanding the integrated actions of these systems will inform new clinical approaches to the control of labor onset.

Sannsynligvis har vi flere klokker (kanskje fire) som tikker og går for å sikre at fødselen settes i gang til riktig tid. Her inngår en endokrin klokke, en decidua-klokke, en membran-klokke og en myometrial klokke. Fra Menon et al.61

Det er naturlig å anta at det er fosterets modning som regulerer det hele. Hos sau har man sett at det er fosterets HPA-akse som setter ting i gang. Økt kortisol får placenta til å produsere mindre progesteron, og dette fallet i progesteron hos mor som setter fødselen i gang. Blokkerer man HPA-aksen hos fosteret, vil det fortsette å vokse helt til det fyller bukhulen, blokkerer for vommen (rumen) og sauen dør av sult. Sauen har altså ingen backup-klokke.

Hos gnagere ser imidlertid klokken ut til å ligge hos mor. Desidua begynner sent i svangerskapet å produsere prostaglandiner som setter i gang luteolyse, slik at corpus luteum Corpus luteum er hos gnagere tilstede gjennom hele svangerskapet slutter å produsere progesteron og fødselen starter. Før trodde man at denne decidua-klokka var uavhengig av fosteret, men nyere studier tyder på at surfactant protein A har en rolle.

Men til tross for de store forskjellene mellom sau og mus, så har fødsel hos alle arter som føder levende barn noen fellestrekk;

  • Myometriet går fra avslappet til en hypereksitert tilstand med sterke, rytmiske kontraksjoner
  • Ekstracellulær-matriksen (ECM) i cervix svekkes slik at denne kan dilateres
  • Fosterhinnene svekkes
  • Viktige vev blir inflammert; fosterhinner, cervix, decidua, myometriet

La oss se på de ulike klokkene som har blitt forslått hos mennesker.

Den endokrine klokken.

Fosterhinne-klokken.

Decidua-klokken.

Myometrium-klokken.

Remodellering av symphysis pubica

En dyrestudie62 viser at makrofager og cytokiner er involvert i remodellering av symfysen mot slutten av første svangerskap hos mus.

Hos marsvin er snitt-diameteren til fosteret hele 20 mm, mens fødselskanalen gjennom pelvis bare er 11 mm vid63. Bekken-bena er normalt festet sammen med hyalint brusk, men mot slutten av svangerskapet kan de separeres opp til 23 mm.

Hos mennesker er bevegeligheten noe mindre. Radiografiske studier tyder på en økning på omkring 3 mm i symfysebredde, men det var stor variasjon. Det ser også ut til at bredden øker allerede fra uke 8-10 og skjer veldig gradvis. I tillegg har man observert gass i symfyse-leddet hos 30-40% av kvinner sent i svangerskaper og kort tid etter fødsel, og også i sakroiliaka-leddet. Både hos mennesker, mus og marsvin har man sett osteoklastisk resporpsjon i symfyse-grensene i bekken-bena under graviditet. Brusken får høyere vanninnhold. Bekken-ligamentene blir tykkere og mer vaskulert. Interpubis-kløften øker i størrelse og kan bli mer irregulær, og en retropubisk eminens utvikles.

Hos mus ser det ut som om østrogen og relaxin er viktig for omformingen av bekkenet. Foreløpig har man ikke klart å finne noen tydelig sammenheng mellom relaxin og bekken-problemer hos mennesker.

Postpartum-reparasjon av vev

Som nevnt under Eotaxin, kan kanskje eosinofile være involvert i sårheling og vevsreparasjon og -modellering etter fødsel?

Effekter på koagulasjon

Østrogen har en pro-koagulant-effekt for å hindre at man forblør ved fødsel. Hva med cytokinene? Hvis det er slik at noen cytokiner fører til hyperkoagulasjon, så vil vi forvente flere infarkter i placenta Hva med decidua? i denne gruppen.

Føtomaternell mikrokimerisme

Konsekvenser for barnet

Nevrologiske

Se Rakers et al55

Mikrobiota

Det bør understrekes at spørsmålet om den placentale mikrobiota er langt fra avgjort. Det rapporteres motstridende funn, og ettersom tanken om den sterile placenta og uterus har vært ganske veletablert, så bør vi kreve en viss mengde evidens før vi ombestemmer oss. Når det er sagt, så er det jo en utrolig spennende mulighet!

Placentell og uterin mikrobiota

Sjekk: 64, 65, 66

Seminal mikrobiota

Et spennende perspektiv er jo da hvordan samspillet mellom placentell og seminal mikrobiota kan se ut. Vi vet at risikoen for preeklampsi påvirkes av lengden av seksuelt samboerskap, noe man tror henger sammen med antigen-eksponering og immun-tilpasning.

Sjekk: 67, 68

Bibliografi


  1. Risikoen for spontanabort er sterkt knyttet til mors alder og svangerskapshistorikk, n.d. . Folkehelseinstituttet. URL https://www.fhi.no/nyheter/2019/risikoen-for-spontanabort-er-sterkt-knyttet-til-mors-alder-og-svangerskapsh/ (accessed 8.29.20). 

  2. Natri, H., Garcia, A.R., Buetow, K.H., Trumble, B.C., Wilson, M.A., 2019. The Pregnancy Pickle: Evolved Immune Compensation Due to Pregnancy Underlies Sex Differences in Human Diseases. Trends in Genetics 35, 478–488. https://doi.org/10.1016/j.tig.2019.04.008 

  3. Diamond, Jared (1997). Våpen, pest & stål. ISBN 978-82-430-1140-3.  

  4. Yehuda, M., Wang, C.-H., Pak, Y., Chiu, K.C., Gianoukakis, A.G., 2017. Parity and Risk of Thyroid Autoimmunity Based on the NHANES (2001–2002, 2007–2008, 2009–2010, and 2011–2012). J Clin Endocrinol Metab 102, 3437–3442. https://doi.org/10.1210/jc.2017-00290 

  5. Borchers, A.T., Naguwa, S.M., Keen, C.L., Gershwin, M.E., 2010. The implications of autoimmunity and pregnancy. J. Autoimmun. 34, J287-299. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2009.11.015 

  6. Wang, Q., Würtz, P., Auro, K., Morin-Papunen, L., Kangas, A.J., Soininen, P., Tiainen, M., Tynkkynen, T., Joensuu, A., Havulinna, A.S., Aalto, K., Salmi, M., Blankenberg, S., Zeller, T., Viikari, J., Kähönen, M., Lehtimäki, T., Salomaa, V., Jalkanen, S., Järvelin, M.-R., Perola, M., Raitakari, O.T., Lawlor, D.A., Kettunen, J., Ala-Korpela, M., 2016. Effects of hormonal contraception on systemic metabolism: cross-sectional and longitudinal evidence. Int J Epidemiol 45, 1445–1457. https://doi.org/10.1093/ije/dyw147 

  7. Aghaeepour, N., Lehallier, B., Baca, Q., Ganio, E.A., Wong, R.J., Ghaemi, M.S., Culos, A., El-Sayed, Y.Y., Blumenfeld, Y.J., Druzin, M.L., Winn, V.D., Gibbs, R.S., Tibshirani, R., Shaw, G.M., Stevenson, D.K., Gaudilliere, B., Angst, M.S., 2018. A proteomic clock of human pregnancy. American Journal of Obstetrics & Gynecology 218, 347.e1-347.e14. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2017.12.208 

  8. Zhu, J., Paul, W.E., 2010. Peripheral CD4 T cell differentiation regulated by networks of cytokines and transcription factors. Immunol Rev 238, 247–262. https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2010.00951.x 

  9. Ruiz, R.J., Jallo, N., Murphey, C., Marti, C.N., Godbold, E., Pickler, R.H., 2012. Second trimester maternal plasma levels of cytokines IL-1Ra, Il-6 and IL-10 and preterm birth. J Perinatol 32, 483–490. https://doi.org/10.1038/jp.2011.193 

  10. Figueiredo, A.S., Schumacher, A., 2016. The T helper type 17/regulatory T cell paradigm in pregnancy. Immunology 148, 13–21. https://doi.org/10.1111/imm.12595 

  11. Marcus, M.B., Cibley, L.J., Brandt, M.L., Millman, L., Barlas, D., 1958. Circulating eosinophils in labor and puerperium. American Journal of Obstetrics and Gynecology 75, 11–15. https://doi.org/10.1016/0002-9378(58)90543-X 

  12. Romero, R., Kusanovic, J.P., Gomez, R., Lamont, R., BYTAUTIENE, E., Garfield, R.E., Mittal, P., Hassan, S.S., Yeo, L., 2010. The Clinical Significance of Eosinophils in the Amniotic Fluid in Preterm Labor. J Matern Fetal Neonatal Med 23, 320–329. https://doi.org/10.3109/14767050903168465 

  13. Kim, Y.-J., Nutman, T.B., 2007. Eosinophilia, in: Immigrant Medicine. Elsevier, pp. 309–319. https://doi.org/10.1016/B978-0-323-03454-8.50025-5 

  14. Shynlova, O., Nedd-Roderique, T., Li, Y., Dorogin, A., Nguyen, T., Lye, S.J., 2013. Infiltration of myeloid cells into decidua is a critical early event in the labour cascade and post-partum uterine remodelling. J Cell Mol Med 17, 311–324. https://doi.org/10.1111/jcmm.12012 

  15. Matsumoto, K., Ogasawara, T., Kato, A., Homma, T., Iida, M., Akasawa, A., Wakiguchi, H., Saito, H., 2003. Eosinophil Degranulation during Pregnancy and after Delivery by Cesarean Section. IAA 131, 34–39. https://doi.org/10.1159/000070479 

  16. Gouon-Evans, V., Pollard, J.W., 2001. Eotaxin Is Required for Eosinophil Homing into the Stroma of the Pubertal and Cycling Uterus. Endocrinology 142, 4515–4521. https://doi.org/10.1210/endo.142.10.8459 

  17. Ross, R., Klebanoff, S.J., 1966. The eosinophilic leukocyte. Fine structure studies of changes in the uterus during the estrous cycle. J. Exp. Med. 124, 653–660. https://doi.org/10.1084/jem.124.4.653 

  18. Málek, J., Kobilková, J., Cech, E., Kuzel, D., 1967. Vaginal cytologic patterns during the biological preparation for labor. Acta Cytol. 11, 444–448. 

  19. Abbassi-Ghanavati, M., Greer, L.G., Cunningham, F.G., 2009. Pregnancy and Laboratory Studies: A Reference Table for Clinicians. Obstetrics & Gynecology 114, 1326–1331. https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e3181c2bde8 

  20. Georgiou, H.M., Thio, Y.S., Russell, C., Permezel, M., Heng, Y.J., Lee, S., Tong, S., 2011. Association between maternal serum cytokine profiles at 7-10 weeks’ gestation and birthweight in small for gestational age infants. American Journal of Obstetrics and Gynecology 204, 415.e1-415.e12. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2010.12.005 

  21. Thürmann, L., Herberth, G., Rolle-Kampczyk, U., Röder, S., Borte, M., von Bergen, M., Lehmann, I., Trump, S., 2019. Elevated Gestational IL-13 During Fetal Development Is Associated With Hyperactivity and Inattention in Eight-Year-Old Children. Front Immunol 10. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01658 

  22. Rothers, J., Stern, D.A., Lohman, I.C., Spangenberg, A., Wright, A.L., DeVries, A., Vercelli, D., Halonen, M., 2018. Maternal Cytokine Profiles during Pregnancy Predict Asthma in Children of Mothers without Asthma. Am J Respir Cell Mol Biol 59, 592–600. https://doi.org/10.1165/rcmb.2017-0410OC 

  23. Soto-Ramírez, N., Boyd, K., Zhang, H., Gangur, V., Goetzl, L., Karmaus, W., 2016. Maternal serum but not breast milk IL-5, IL-6, and IL-13 immune markers are associated with scratching among infants. Allergy Asthma Clin Immunol 12, 25. https://doi.org/10.1186/s13223-016-0129-x 

  24. Pearce, B.D., Nguyen, P.H., Gonzalez-Casanova, I., Qian, Y., Omer, S.B., Martorell, R., Ramakrishnan, U., 2016. Pre-pregnancy maternal plasma cytokine levels and risks of small-for-gestational-age at birth. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine 29, 4065–4069. https://doi.org/10.3109/14767058.2016.1156669 

  25. Englich, B., Herberth, G., Rolle-Kampczyk, U., Trump, S., Röder, S., Borte, M., Stangl, G.I., von Bergen, M., Lehmann, I., Junge, K.M., 2017. Maternal cytokine status may prime the metabolic profile and increase risk of obesity in children. International Journal of Obesity 41, 1440–1446. https://doi.org/10.1038/ijo.2017.113 

  26. Karlsson, L., Nousiainen, N., Scheinin, N.M., Maksimow, M., Salmi, M., Lehto, S.M., Tolvanen, M., Lukkarinen, H., Karlsson, H., 2017. Cytokine profile and maternal depression and anxiety symptoms in mid-pregnancy—the FinnBrain Birth Cohort Study. Arch Womens Ment Health 20, 39–48. https://doi.org/10.1007/s00737-016-0672-y 

  27. Himmerich, H., Patsalos, O., Lichtblau, N., Ibrahim, M.A.A., Dalton, B., 2019. Cytokine Research in Depression: Principles, Challenges, and Open Questions. Front. Psychiatry 10. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2019.00030 

  28. Szegda, K., Markenson, G., Bertone-Johnson, E.R., Chasan-Taber, L., 2014. Depression during pregnancy: a risk factor for adverse neonatal outcomes? A critical review of the literature. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine 27, 960–967. https://doi.org/10.3109/14767058.2013.845157 

  29. Smith, K.F., Huber, L.R.B., Issel, L.M., Warren-Findlow, J., 2015. The Association Between Maternal Depression During Pregnancy and Adverse Birth Outcomes: A Retrospective Cohort Study of PRAMS Participants. J Community Health 40, 984–992. https://doi.org/10.1007/s10900-015-0022-4 

  30. Kaartinen, M., Karlsson, L., Paavonen, E.J., Polo-Kantola, P., Pelto, J., Nousiainen, N., Scheinin, N.M., Maksimow, M., Salmi, M., Karlsson, H., 2019. Maternal tiredness and cytokine concentrations in mid-pregnancy. Journal of Psychosomatic Research 127, 109843. https://doi.org/10.1016/j.jpsychores.2019.109843 

  31. Chatterjee, P., Chiasson, V.L., Bounds, K.R., Mitchell, B.M., 2014. Regulation of the Anti-Inflammatory Cytokines Interleukin-4 and Interleukin-10 during Pregnancy. Front. Immunol. 5. https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00253 

  32. Svensson, L., Arvola, M., Sällström, M.-A., Holmdahl, R., Mattsson, R., 2001. The Th2 cytokines IL-4 and IL-10 are not crucial for the completion of allogeneic pregnancy in mice. Journal of Reproductive Immunology 51, 3–7. https://doi.org/10.1016/S0165-0378(01)00065-1 

  33. Okun, M.L., Coussons-Read, M.E., 2007. Sleep disruption during pregnancy: How does it influence serum cytokines? Journal of Reproductive Immunology 73, 158–165. https://doi.org/10.1016/j.jri.2006.06.006 

  34. Ekerfelt, C., Ernerudh, J., Matthiesen, L., Berg, G., 1997. Paternal Leukocytes Selectively Increase Secretion of IL-4 in Peripheral Blood During Normal Pregnancies: Demonstrated by a Novel One-Way MLC Measuring Cytokine Secretion. American Journal of Reproductive Immunology 38, 320–326. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.1997.tb00307.x 

  35. Omu, A., Al-Qattan, F., Diejomaoh, M., Al-Yatama, M., 1999. Differential levels of T helper cytokines in preeclampsia, pregnancy, labor and puerperium. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 78, 675–680. https://doi.org/10.1080/j.1600-0412.1999.780803.x 

  36. Habbeddine, M., Verbeke, P., Karaz, S., Bobé, P., Kanellopoulos-Langevin, C., 2014. Leukocyte Population Dynamics and Detection of IL-9 as a Major Cytokine at the Mouse Fetal-Maternal Interface. PLOS ONE 9, e107267. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0107267 

  37. Laskarin, G., Strbo, N., Crncic, T.B., Juretic, K., Bataille, N.L., Chaouat, G., Rukavina, D., 2005. Physiological Role of IL-15 and IL-18 at the Maternal-Fetal Interface. Immunology of Pregnancy 89, 10–25. https://doi.org/10.1159/000087906 

  38. Asselin, E., Johnson, G.A., Spencer, T.E., Bazer, F.W., 2001. Monocyte Chemotactic Protein-1 and -2 Messenger Ribonucleic Acids in the Ovine Uterus: Regulation by Pregnancy, Progesterone, and Interferon-τ. Biol Reprod 64, 992–1000. https://doi.org/10.1095/biolreprod64.3.992 

  39. Castela, M., Nassar, D., Sbeih, M., Jachiet, M., Wang, Z., Aractingi, S., 2017. Ccl2/Ccr2 signalling recruits a distinct fetal microchimeric population that rescues delayed maternal wound healing. Nat Commun 8. https://doi.org/10.1038/ncomms15463 

  40. Hentschke, M.R., Do Amaral, R.R., Raupp, G., Piccinini, V., Poli-de-Figueiredo, C., Da Costa, B.P., 2018. 42. Correlation between MCP-1 and TNFα in maternal plasma, fetal plasma and placenta in patients with pre-eclampsia. Pregnancy Hypertension 13, S61. https://doi.org/10.1016/j.preghy.2018.08.180 

  41. Yang, J., Park, Y., Zhang, H., Gao, X., Wilson, E., Zimmer, W., Abbott, L., Zhang, C., 2009. Role of MCP-1 in tumor necrosis factor-alpha-induced endothelial dysfunction in type 2 diabetic mice. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 297, H1208-1216. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00396.2009 

  42. Chang, G.-Q., Karatayev, O., Halkina, V., Edelstien, J., Ramirez, E., Leibowitz, S.F., 2018. Hypothalamic CCL2/CCR2 Chemokine System: Role in Sexually Dimorphic Effects of Maternal Ethanol Exposure on Melanin-Concentrating Hormone and Behavior in Adolescent Offspring. J. Neurosci. 38, 9072–9090. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0637-18.2018 

  43. Bardou, M., Hadi, T., Mace, G., Pesant, M., Debermont, J., Barrichon, M., Wendremaire, M., Laurent, N., Sagot, P., Lirussi, F., 2014. Systemic increase in human maternal circulating CD14+CD16− MCP-1+ monocytes as a marker of labor. American Journal of Obstetrics and Gynecology 210, 70.e1-70.e9. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2013.08.031 

  44. Du, M.-R., Wang, S.-C., Li, D.-J., 2014. The integrative roles of chemokines at the maternal-fetal interface in early pregnancy. Cell. Mol. Immunol. 11, 438–448. https://doi.org/10.1038/cmi.2014.68 

  45. Dudley, D.J., Hunter, C., Mitchell, M.D., Varner, M.W., 1996. Elevations of amniotic fluid macrophage inflammatory protein-1 alpha concentrations in women during term and preterm labor. Obstet Gynecol 87, 94–98. https://doi.org/10.1016/0029-7844(95)00366-5 

  46. Bhavsar, I., Miller, C.S., Al-Sabbagh, M., 2015. Macrophage Inflammatory Protein-1 Alpha (MIP-1 alpha)/CCL3: As a Biomarker, in: Preedy, V.R., Patel, V.B. (Eds.), General Methods in Biomarker Research and Their Applications, Biomarkers in Disease: Methods, Discoveries and Applications. Springer Netherlands, Dordrecht, pp. 223–249. https://doi.org/10.1007/978-94-007-7696-8_27 

  47. Gnainsky, Y., Granot, I., Aldo, P.B., Barash, A., Or, Y., Schechtman, E., Mor, G., Dekel, N., 2010. Local injury of the endometrium induces an inflammatory response that promotes successful implantation. Fertil Steril 94, 2030–2036. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2010.02.022 

  48. Mak, T.W., Saunders, M.E., Jett, B.D. (Eds.), 2014. Chapter 10 - Regulation of Immune Responses in the Periphery, in: Primer to the Immune Response (Second Edition). Academic Cell, Boston, pp. 227–246. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-385245-8.00010-8 

  49. Colciago, A., Celotti, F., Casati, L., Giancola, R., Castano, S.M., Antonini, G., Sacchi, M.C., Negri-Cesi, P., 2009. In Vitro Effects of PDGF Isoforms (AA, BB, AB and CC) on Migration and Proliferation of SaOS-2 Osteoblasts and on Migration of Human Osteoblasts. Int J Biomed Sci 5, 380–389. 

  50. Demoulin, J.-B., Montano-Almendras, C.P., 2012. Platelet-derived growth factors and their receptors in normal and malignant hematopoiesis. Am J Blood Res 2, 44–56. 

  51. Platelet-derived growth factor is a potent biologic response modifier of T cells, 1991. . J Exp Med 174, 1323–1333. https://doi.org/10.1084/jem.174.6.1323 

  52. Morita, H., Mizutori, M., Takeuchi, K., Motoyama, S., Maruo, T., 2001. Abundant expression of platelet-derived growth factor in spiral arteries in decidua associated with pregnancy-induced hypertension and its relevance to atherosis. European Journal of Endocrinology 144, 271–276. 

  53. Pendeloski, K.P.T., Ono, E., Torloni, M.R., Mattar, R., Daher, S., 2017. Maternal obesity and inflammatory mediators: A controversial association. American Journal of Reproductive Immunology 77, e12674. https://doi.org/10.1111/aji.12674 

  54. Sureshchandra, S., Marshall, N.E., Messaoudi, I., 2019. Impact of pregravid obesity on maternal and fetal immunity: Fertile grounds for reprogramming. Journal of Leukocyte Biology 106, 1035–1050. https://doi.org/10.1002/JLB.3RI0619-181R 

  55. Rakers, F., Rupprecht, S., Dreiling, M., Bergmeier, C., Witte, O.W., Schwab, M., 2017. Transfer of maternal psychosocial stress to the fetus. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2017.02.019 

  56. Zaretsky, M.V., Alexander, J.M., Byrd, W., Bawdon, R.E., 2004. Transfer of Inflammatory Cytokines Across the Placenta. Obstetrics & Gynecology 103, 546–550. https://doi.org/10.1097/01.AOG.0000114980.40445.83 

  57. Girard, S., Sebire, G., 2016. Transplacental Transfer of Interleukin-1 Receptor Agonist and Antagonist Following Maternal Immune Activation. American Journal of Reproductive Immunology 75, 8–12. https://doi.org/10.1111/aji.12444 

  58. Aaltonen, R., Heikkinen, T., Hakala, K., Laine, K., Alanen, A., 2005. Transfer of Proinflammatory Cytokines Across Term Placenta. Obstetrics & Gynecology 106, 802–807. https://doi.org/10.1097/01.AOG.0000178750.84837.ed 

  59. Lim, R.H., Kobzik, L., 2009. Transplacental Passage of Interleukins 4 and 13? PLOS ONE 4, e4660. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0004660 

  60. Singh, N., Herbert, B., Sooranna, G.R., Orsi, N.M., Edey, L., Dasgupta, T., Sooranna, S.R., Yellon, S.M., Johnson, M.R., 2017. Is myometrial inflammation a cause or a consequence of term human labour? Journal of Endocrinology 235, 69–83. https://doi.org/10.1530/JOE-17-0318 

  61. Menon, R., Bonney, E.A., Condon, J., Mesiano, S., Taylor, R.N., 2016. Novel concepts on pregnancy clocks and alarms: redundancy and synergy in human parturition. Hum Reprod Update 22, 535–560. https://doi.org/10.1093/humupd/dmw022 

  62. Castelucci, B.G., Pereira, A.H.M., Fioramonte, M., Carazzolle, M.F., de Oliveira, P.S.L., Franchini, K.G., Kobarg, J., Martins-de-Souza, D., Joazeiro, P.P., Consonni, S.R., 2020. Evidence of macrophage modulation in the mouse pubic symphysis remodeling during the end of first pregnancy and postpartum. Scientific Reports 10, 12403. https://doi.org/10.1038/s41598-020-68676-x 

  63. Becker, I., Woodley, S.J., Stringer, M.D., 2010. The adult human pubic symphysis: a systematic review. Journal of Anatomy 217, 475–487. https://doi.org/10.1111/j.1469-7580.2010.01300.x 

  64. Kell, D.B., Kenny, L.C., 2016. A Dormant Microbial Component in the Development of Preeclampsia. Front Med (Lausanne) 3. https://doi.org/10.3389/fmed.2016.00060 

  65. O’Callaghan, J.L., Turner, R., Nitert, M.D., Barrett, H.L., Clifton, V., Pelzer, E.S., 2020. Re-assessing microbiomes in the low-biomass reproductive niche. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology 127, 147–158. https://doi.org/10.1111/1471-0528.15974 

  66. Olaniyi, K.S., Moodley, J., Mahabeer, Y., Mackraj, I., 2020. Placental Microbial Colonization and Its Association With Pre-eclampsia. Front Cell Infect Microbiol 10. https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.00413 

  67. Altmäe, S., Franasiak, J.M., Mändar, R., 2019. The seminal microbiome in health and disease. Nature Reviews Urology 16, 703–721. https://doi.org/10.1038/s41585-019-0250-y 

  68. Schjenken, J.E., Robertson, S.A., 2020. The Female Response to Seminal Fluid. Physiological Reviews 100, 1077–1117. https://doi.org/10.1152/physrev.00013.2018 

Contents